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【探索篇】Nature子刊 | 泛生子携手神外顶级团队,突破性揭秘库欣病致病基因突变

发布时间: 2018-09-14



摘要


8月9日,由复旦大学附属华山医院神经外科、上海交通大学Bio-X中心和上海市免疫学研究所主导,北京泛生子基因科技有限公司协助完成的库欣病遗传发生机制研究的最新成果,正式发表于国际权威学术期刊《Nature Communications》,再次实现了库欣病个性化分子诊疗的重大突破!

库欣病(Cushing’s Disease)是由垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)腺瘤或细胞增生,从而分泌过多ACTH引起的。而ACTH的慢性升高刺激肾上腺分泌过量的糖皮质激素,最终导致多系统功能紊乱。上述研究团队于2015年首次发现了库欣病患者普遍发生去泛素化酶基因USP8突变,并将研究成果发表于国际权威学术期刊。然而,关于USP8野生型肿瘤的主要驱动基因仍不明确。

在本篇文章中,研究团队成功揭示了USP8野生型ACTH腺瘤中存在USP48和BRAF基因突变,并发现其通过激活POMC基因转录(ACTH前体)来提高血浆中的ACTH水平进而引起库欣病。此外,研究发现携带BRAF V600E突变的肿瘤细胞对BRAF抑制剂维莫非尼(Vemurafenib)敏感,可作为ACTH腺瘤的潜在药物靶点。


该项研究纳入了2003-2016年期间在华山医院神经外科接受治疗的229例垂体瘤患者。研究团队首先对22例USP8-WT ACTH分泌型垂体瘤患者的组织和外周血样本进行全外显子组测序分析,结果显示其中的6例样本发生USP48 M415I / V突变,2例样本发生BRAF V600E突变。在此基础上扩大样本量,发现23.1%的病例具有USP48突变;16.5%的病例具有BRAF突变。此外,该团队还在USP8突变的ACTH分泌型、生长激素(GH)分泌型、催乳素(PRL)分泌型以及无功能(NF)型垂体瘤中检测USP48和BRAF突变,具体检测结果如下。



结果显示,与USP8类似,BRAF和USP48突变可能是ACTH型腺瘤独特的遗传特征。


随后,研究者利用小鼠垂体瘤细胞AtT-20分别对BRAF和USP48突变在ACTH合成信号通路上的作用机制进行了探索。免疫组化等结果显示,BRAF V600E通过促进POMC转录调节因子(包括Nur77,c-jun和c-fos)的磷酸化来增加ACTH的分泌,并且BRAF V600E比BRAF野生型对维莫非尼显示出更强的敏感性;另外对USP48的研究发现,该基因突变的分子机制不涉及Erk1/2或其下游信号级联过程,而是通过抑制NF-κB信号通路来调控POMC的启动子区,进而影响ACTH在垂体瘤细胞中的合成。


BRAF V600E和USP48 M415I/V促进ACTH
合成的分子机制

此外,除了USP8,BRAF和USP48,研究团队也发现存在其他体细胞突变影响MAPK信号传导和POMC转录过程,进而导致ACTH的过量产生。例如,在个别样本中检测到的血清反应因子(SRF)和PPP2R5D,暗示了库欣病的遗传发病机制中可能存在其他的肿瘤驱动突变。

小 结
携带野生型USP8基因的ACTH型腺瘤中常发生USP48和BRAF突变,这些突变主要通过激活POMC基因转录从而促进ACTH过量分泌引发库欣病。与USP8突变类似,USP48 M415I/V和BRAF V600E未在其他类型的垂体腺瘤中检测到,提示它们对ACTH型腺瘤的特异性。因此,ACTH型腺瘤中USP8,USP48和BRAF的突变状态可用于表征分子亚型并指导靶向分子治疗,特别是BRAF V600E可作为ACTH型腺瘤的潜在药物靶标,进一步推进了库欣病的个性化分子诊疗。

“从癌症基因组学基础研究入手,探索癌症发展的分子病理机制”,泛生子作为聚焦癌症基因组学临床转化的先锋企业,积极投身于癌症科研和临床研究的前沿,与国内顶尖医院联手,切实推动精准医疗发展。尤其在垂体瘤方面,多年来和复旦大学华山医院以及上海交通大学Bio-X中心等机构展开了广泛的合作,产生了诸多重要成果。这些成果有望在临床上得到进一步的验证和应用,为广大临床医生和患者提供更为可靠的诊疗方案。
 
◆2015年3月《Cell Research》: 库欣病患者普遍发生USP8突变
◆2016年9月《Cell Research》: 首次构建了完整的垂体瘤体细胞突变基因图谱
◆2017年5月《American Journal of Human Genetics》: 首次发现CDH23是FPA的遗传致病基因和散发性垂体瘤的易感基因
◆2018年8月《Nature Communications》: 发现两个新的库欣病致病突变——USP48和BRAF突变
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